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解析出癌症迁移中起关键作用的CCR7受体结构

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2019-09-03
导读

         继发性肿瘤迁移会导致大约90%的癌症患者死亡,而迁移的重要途径是淋巴系统。淋巴系统如同血管一样将全身的淋巴结连接在一起,白细胞通过淋巴系统调节对抗病原体的防御。趋化性运输介导免疫细胞在正确的时间到达正确的地点,在哺乳动物中有20种GPCRs和40多种趋化因子在这一过程中起着重要作用。 CCR7是控制体内细胞迁移的受体之一。当其受到炎性刺激时,炎症性趋化因子及其受体表达上调,而稳态性趋化因子则构成

关键字:  癌症迁移 

        继发性肿瘤迁移会导致大约90%的癌症患者死亡,而迁移的重要途径是淋巴系统。淋巴系统如同血管一样将全身的淋巴结连接在一起,白细胞通过淋巴系统调节对抗病原体的防御。趋化性运输介导免疫细胞在正确的时间到达正确的地点,在哺乳动物中有20种GPCRs和40多种趋化因子在这一过程中起着重要作用。

        CCR7是控制体内细胞迁移的受体之一。当其受到炎性刺激时,炎症性趋化因子及其受体表达上调,而稳态性趋化因子则构成性表达,持续将细胞运输到特定的器官。稳态性趋化因子CCL9、CCL21能够结合CCR7,介导B、T、DC细胞到达全身的淋巴结,CCR7在平衡免疫反应和耐受间起重要作用。

        研究证明CCR7及其配体在类风湿性关节炎模型中有重要作用。癌细胞也能利用CCR7使其进入淋巴系统,在体内扩散形成转移瘤,将增加患者的死亡风险,比如CCR7在结直肠癌中表达,造成患者死亡率升高。因此,抑制CCR7的小分子配体有可能抑制淋巴结转移,减少癌症相关的死亡。因此,研究这一受体的结构就成为了药物开发的基础。

        在近期的Cell杂志上发表了一篇文章,研究人员解析出了CCR7的结构,同时,鉴定出5种CCR7的拮抗剂,为研究靶向CCR7治疗癌症提供了新工具。研究人员对CCR2、CCR5、CCR9、CXCR4等人源趋化因子受体进行综合比较分析,发现这些受体的变构结合口袋的胞外段在序列和结构上存在的差异大于其胞内段部分。CCR7需要通过7次跨膜结构域的胞内、胞外段实现信号传导,所以靶向CCR7的胞内变构结合位点或许是癌症治疗的理想位点,能够有效抑制趋化因子介导的淋巴系统引起的癌症转移。

        为了能够找到合适的小分子化合物,研究人员根据已有的文献报道选择了含有thiadiazole-dioxides结构的小分子Cmp2105。研究结果显示Cmp2105的存在增强CCR7的热稳定性,同时Cmp2105能够与配体CCL19竞争性结合CCR7,使CCR7稳定在失活的构象。结构学分析显示Cmp2105与CCR7的变构结合口袋的胞内段结合,抑制CCR7的活化。并且磺酰基团和TM7、H8间的保守残基相互作用,是竞争性配体结合的关键位点。所以,在变构结合口袋中保守的TM7-H8 motif是抑制趋化因子受体的一个非常有前景的靶向位点。

        总之,利用CCR7受体的精准结构信息,研究人员鉴定出5中阻断这种受体的潜在分子,发现TM7-H8 motif是药物性靶向趋化因子受体的可能靶点,为研发趋化因子受体的拮抗剂提供了新的思路。

        这一研究结果为癌症转移治疗提供了新的研究领域,为新的药物研发提供了理论支持。北京义翘神州致力于为广大科研工作者提供优质的试剂,加速癌症攻克的步伐。义翘神州经过十几年的发展,建立了蛋白、抗体等技术平台。并且,义翘神州还开设了免费在线讲座,让更多的科研人员能够了解学习前沿的生物技术。

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